【国家自然科学基金】龟鹿二仙胶在骨质疏松症领域研究进展及其现代应用!

日期: 2021-12-06
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龟鹿二仙胶又名龟鹿二仙膏、龟鹿参芪胶、龟鹿胶等,出自于王三才所著《医便》,由龟甲胶、鹿角胶、人参、枸杞子组成,有滋阴养血、填精助阳等功效。


《医便》载其:“专治男妇真元虚损,久不孕育......此胶百日即有孕......并治男子酒色过度销铄真阴;妇人七情伤损血气;诸虚百损五劳七伤并皆治之”。
临床常用于阴阳两虚、虚劳、遗精阳痿、腰膝酸软、痿软无力、视物昏花等。中医对于骨质疏松症描述有“骨痿”、“骨枯”、“骨痹”等,其中以“骨痿”症状最为贴切,《素问·痿论篇》曰“肾者水藏也....则骨枯而髓虚......发为骨痿”。张介宾也直言“肾痿者,骨痿也”。


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可见,肾虛髓亏为骨质疏松症的根本中医病机这与龟鹿二仙胶适应症相合因此临床常用于论治骨质疏松症。
目前尚无医家对龟鹿二仙胶的现代临床应用与机制研究进行系统总结,故而笔者整理了相关文献进行综述,为深人研究龟鹿二仙胶治疗骨质疏松症的临床疗效与机制提供相关参考。
一.临床应用
当代医家中,周修通于2001年最早公开报道将龟鹿二仙汤运用于骨质疏松症的治疗中,他自拟“龟鹿二仙汤”联合葡萄酸钙片/碳酸钙片用于治疗罹患骨质疏松症的老年女性,结果提示联合使用“龟鹿二仙汤”可明显增强西药疗效。
而后杨伟岸运用龟鹿二仙汤加味治疗老年脊椎骨质疏松性腰背部疼痛获得了92.1%有效率,黄民兴等也观察到龟鹿二仙胶可明显降低脊椎骨质疏松性腰背痛老年患者VAS评分。
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陈治谌的研究将龟鹿二仙胶丸剂与福善美进行对比,发现二者在骨代谢指标及骨密度( bone mineral density , BMD)方面均具有良好的疗效区别在于福善美1年内即可显著提高患者BMD而龟鹿二仙胶丸剂的疗效需3年方可较为明显。
尹恒等亦是将龟鹿二仙胶与西药单独对比,发现龟鹿二仙胶对于原发性骨质疏松症患者BMD的提升效果显著优于阿尔法骨化醇。
王科艇等的研究稍有不同,他们将龟鹿二仙胶与福美加联用钙尔奇作对比,发现两种疗法干预6月后在BMD方面无显著差异,而龟鹿二仙胶可额外加强患者日常体力、精力,在提升患者健康状况上略优于联用福美加与钙尔奇。
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注射用鲑鱼降钙素可以显著降低高转换型骨丢失,齐润文发现龟鹿二仙胶联合鲑鱼降钙素可明显缓解骨质疏松性腰背痛,且长短期疗效均明显强于单用鲑鱼降钙素。
此外,也有将龟鹿二仙胶与抗阻运动联合使用的报道,结果显示抗阻运动与龟鹿二仙胶均可改善患者高转换型骨代谢,提高腰椎、髋部BMD,而二者联用后对患者破骨细胞相关指标 的抑制作用明显优于单用其一。
齐鹏坤等针对绝经后骨质疏松症进行了两种试验方案,既采用龟鹿二仙胶对比阿仑膦酸钠,也比较了两药联用与单独阿仑膦酸钠/龟鹿二仙胶的疗效差异,结果显示二者联用比单用其一可显著提高患者BMD,缓解疼痛。
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并且,龟鹿二仙胶抗骨质疏松作用可能与调节患者体内雌二醇、睾酮有关。张健的研究方案与齐鹏坤等几乎相同,结果显示,龟鹿二仙胶联合阿仑膦酸钠对于绝经后骨质疏松症的临床疗效优于阿仑膦酸钠,可明显升高患者腰椎及股骨近端BMD,改善血清IGF-1及TNF-a水平。
二.基础研究
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1.在体实验

对于龟鹿二仙胶治疗骨质疏松症的具体机制研究目前仍仅见于国内学者及文献,目前涉及到的动物模型包括:去卵巢( OVX)大鼠骨质疏松模型、激素诱导大鼠骨质疏松模型、激素诱导斑马鱼骨质疏松模型。
其中,以卵巢切除12周后建立的0VX大鼠骨质疏松模型最为常见,张瑶等以OVX大鼠为对象进行了三种实验方案首先他们对比了龟鹿二仙胶与戊酸雌二醇片结果显示,与戊酸雌二二醇片比较龟鹿二仙胶治疗组Ca含量、BMD显著增高而P、Ca/P、β-Crosslaps、PINP含量差异均无统计学意义。
而后他们比较了包括龟鹿二仙胶在内的多个补肾方对于0VX大鼠骨质疏松模型生物力学以及骨代谢指标的影响,发现龟鹿二仙胶、补肾健脾方、仙灵骨葆胶囊组的大鼠BMD显著高于雌二醇组大鼠,而二仙汤组与仙灵骨葆胶囊组的β-Crosslaps显著降低。
在二仙汤、龟鹿二仙胶、补肾健脾汤三者比较中,补肾健脾汤组β-Crosslaps及PINP含量均显著增高,龟鹿二仙胶组 PINP含量显著增高, Ca/P比值高于仙灵骨葆胶囊组、二仙汤组、补肾健脾汤。
在腰椎压缩试验及股骨三点弯曲试验中,龟鹿二仙胶组、二仙汤组、补肾健脾汤组的最大负荷量、最大应力、弹性模量明显高于雌二醇组与仙灵骨葆胶囊组其中以龟鹿二仙胶组最为显著表明其具有提升OVX大鼠生物力学性能,改善钙磷代谢,促进骨形成与抑制骨吸收的功效。
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上述三种方案均使用了同一种干预剂量而牛素生等研究则将龟鹿二仙胶分为高、中、低剂量进行干预,通过测定OVX大鼠血清E2、 血清ALP、TRACP、左侧股骨BMD、 最大载荷、骨小梁面积等指标发现,中剂量(按体表面积换算人临床用量而来)龟鹿二仙胶对于调节OVx大鼠激素水平,增强骨密度与骨显微结构效果最佳。
陈兹明等的研究方案与张瑶等类似,但着重检测了骨骼肌Akt蛋白表达量,发现龟鹿二仙胶对OVX大鼠有显著的治疗作用,能升高腰椎BMD及Akt蛋白和基因的表达量。
王立新将龟鹿二仙胶与倍力美对比,发现龟鹿二仙胶提取物对大鼠胫骨上段松质骨的静态学参数及动态学参数都有较好的改善作用,在股骨中段的皮质骨、远段松质骨、腰椎松质骨的生物力学改善效果与倍美力相近。
郭建博与徐卫峰均采用地塞米松诱导大鼠骨质疏松模型前者检测血清指标与牛素生等的研究相近,包括TRACP-5b、ALP、N-MID-0T、股骨BMD等结果表明龟鹿二仙胶对于激素诱导的骨质疏松大鼠也具有提高骨密度、促成骨、抑破骨的作用,且效果明显优于阿仑膦酸钠。


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后者着重探讨机制,将龟鹿二仙胶分为高、低剂量组,发现两种剂量均能显著增加大鼠股骨BMD,降低血清ALP、IL-6、ILβ、TNF-α水平,提高降钙素与血清E2。Westermblot显示大鼠滑膜Nrf-2、HO-1蛋白表达显著升高,而p-IkB、P-NF-kB蛋白表达明显下降,表明龟鹿二仙胶发挥抗骨质疏松作用可能与调控Nrf-2/H0-1/NF-KB有关联。
尹恒与钱哲的研究均采用了激素诱导的斑马鱼骨质疏松模型。前者证实了龟鹿二仙胶能够促进激素诱导的斑马鱼骨质疏松模型合成I型胶原蛋白,且此机制是通过上调TGF-β/Smad信号通路的上游蛋白TGF-β、TGF-β2及下游蛋白Smad3实现的。
后者除再次验证龟鹿二仙胶抗骨质疏松作用与激活TGF-β/Smad信号通路有关外,还发现龟鹿二仙胶可降低IL-6、 IL-β、TNF-α等炎症因子,调控核转录因子NF-KB和AP-1抑制炎症反应所致骨量丢失。

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2.离体实验

目前龟鹿二仙胶的离体实验均为细胞水平研究,涉及成骨细胞(osteoblasts,0B)/成骨细胞系 ( Mc3t3- E1、ROS17/2.8)、破骨细胞( osteoclasts , OC)、骨髓间充质干细胞( bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSCs),人子宫内膜基质细胞(human endometrial stromal cells, HESCs)。
徐卫峰采用地塞米松诱导小鼠成骨细胞系Mc3t3-E1损伤,观察龟鹿二仙胶含药血清对成骨细胞系的保护作用,发 现含药血清组的细胞上IL-6、 ILβ、TNF-a水平显著下降。Western blot 结果发现Nrf-2、HO-1蛋白表达明显升高,并且p-IkB、P-NF-KB蛋白表达明显下降。
表明龟鹿二仙胶可显著改善地塞米松诱导的骨质疏松,且机制与调控Nrf-2/HO-1/NF-KB有关,该结果与其在体实验结果相吻合。
而钱哲等采用了大鼠成骨肉瘤细胞系ROS17/2.8发现龟鹿二仙胶可通过调控TGF-β而促进I型胶原的表达起抗骨质疏松作用。
该结果与尹恒一致后者发现龟鹿二 仙胶含药血清可明显提高ROS17/2. 8细胞株TGF-β1、TGF-β2、Smad3、COL1A1、COL1A2蛋白及基因表达量。袁明阳同样采用了ROS17/2. 8作为研究对象,其实验方案、结果与尹恒、钱哲等的 研究基本一致, 在此不做过多赘述。
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钱康的两项研究均体外分离大鼠原代OB,分别探究了不同浓度龟鹿二仙胶含药血清(20%、15%、10%)对OB增殖、周期以及0PG/ODF系统的影响,结果显示龟鹿二仙胶含药血清对OB具有促进增殖和抗凋亡作用,且浓度越高,效果越显著。
同时当含药血清浓度在20%时OPG基因表达量最高而0DF基因表达量最低,亦是呈现出了浓度依赖性。该结果与朱崇梅的结果如出一辙后者亦是发现龟鹿二仙汤含药血清可呈剂量依赖性地促进0B增殖分化,并且上调OPG表达和抑制ODF表达。
毛翠平等不但体外分离得到大鼠原代OB,还利用1,25(0H)2D3诱导骨髓单核细胞获得原代OC发现10%龟鹿二仙胶含药血清可增加IGF-1分泌量促进OB增殖并且能够显著抑制由1,25 ( OH)2D3诱导的破骨分化,起抗骨质疏松作用。

杨树华等应用龟鹿二仙胶醇提物干预RAW264.7诱导的破骨样细胞,发现与生理盐水组比较,龟鹿二仙胶醇提物含药血清可降低破骨样细胞CtsK、TRAP基因表达,提高CTR基因表达,抑制骨吸收活性。
牛素生等观察了龟鹿二仙胶含药血清对 BMMSCs成骨分化的作用,发现10%龟鹿二仙胶含药血清与成骨诱导液都可以促进BMMSCs向0B分化,且作用机制可能与增强Fzd-2表达、抑制Axin-2 表达和激活Wnt/ β-catenin通路有关。
不仅如此,徐卫峰等还发现龟鹿二仙胶含药血清能够保护BMMSCs细胞活性,免受地塞米松损伤,降低炎性反应。
尚冰等的研究较为与众不同,他们并未采用常用的含药血清作为干预手段,而是观察了不同浓度龟鹿二仙膏(10-410-610-8 mol /L)对HESCs增殖和胰岛素样生长因子(IGF)-1表达的影响。
结果显示,高浓度龟鹿二仙膏能够显著促进HESCs增殖活性,提升IGF-1基因、蛋白表达。定程度上说明了龟鹿二仙胶具有调节卵巢相关激紫水平的功效,通过延缓女性衰老从而改善围绝经期女性骨质疏松。

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